今天，是由我科黄淑颖医师给科室同仁分享、学习《Castleman病的诊疗进展》。
Castleman病（Castlemandisease,CD）又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一组罕见的、性质未定的慢性淋巴组织增生性疾病，发病率约为1/。Castleman病具有高度异质性，根据病灶分布情况分为：单中心型CD（UCD）和多中心型CD（MCD），多中心型CD基于人类疱疹病毒-8（HHV-8）及人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染状态再细分为HHV-8相关性MCD和特发性MCD（iMCD）。
机制
其可能机制是病毒编码IL-6类似物（vIL-6）刺激B细胞增殖并抑制凋亡，同时诱导血管内皮生长因子(VEGF）的表达，促进患者自身IL-6（hIL-6）的过度分泌和激活核因子κB（NF-κB）的活性增高，从而诱导内皮细胞和炎性细胞分泌hIL-6形成正反馈循环，促进和推动向浆母细胞分化，导致疾病进展。
主要表现为：
无痛性淋巴结肿大（最常见）
UCD为单一淋巴结区域受累，多见于20~30岁年轻患者，生物学行为呈惰性，预后较好。
MCD常发生于40~60岁中老年患者，表现为多个区域淋巴结肿大，具有转化为浆细胞瘤或淋巴瘤的倾向，部分患者甚至产生细胞因子风暴，伴发热、乏力、盗汗、消瘦等显著的全身症状，最终导致多器官功能衰竭。
合并症以MCD多见，受累器官包括皮肤、内脏、血液和其他系统等，临床表现为多浆膜腔积液、肾功能不全、甲状腺功能减退、干燥综合征、闭塞性毛细支气管炎（BO）、副肿瘤性天疱疮（PNP）、缩窄性心包炎、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少等。少数患者还伴有肝脾肿大、内分泌疾病、皮肤变化等类似POEMS综合征表现，但无浆细胞克隆和周围神经病变。
病理组织学是诊断CD的关键，通常分为三类
?透明血管型（HV型），UCD多见
?浆细胞型（PC型），MCD多见
?混合型（Mix型）
透明血管型HV型多见于UCD患者，镜下主要表现为滤泡发育不良、生发中心退变、外套区增宽、淋巴窦消失或纤维化等，呈"洋葱皮样"结构，另一特征是滤泡间区内高内皮血管增生伴透明样变，可穿入生发中心，呈"棒棒糖样"外观。
浆细胞型PC型多见于MCD患者，病理以滤泡增生和浆细胞浸润为主要特征，滤泡间区的透明血管及洋葱皮样排列较少，淋巴窦保留。混合型较少，兼具上述二者特征。
鉴别诊断：
感染性疾病（HHV-8、HIV、弓形虫病、EBV、结核菌等）
自身免疫性或自身炎症性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、成人Still病、幼年特发性关节炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征等）
肿瘤性疾病（淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、滤泡树突状细胞肉瘤、POEMS综合征等）
特发性MCDiMCD的诊断标准
2项主要标准、2项及以上次要标准（至少包括一项异常的实验室指标）、排除其他与CD相似且易混淆的疾病等。病理诊断为CD但伴有明确的感染、肿瘤、自身免疫性疾病的病例应诊断为CD样疾病，而非CD。
治疗
UCD
?一般通过手术完整切除病灶可达到长期生存，在不能全切的情况下，部分切除可以降低复发率。有学者利用该病淋巴结高度血管化的特性采取栓塞治疗取得较好疗效。若存在手术禁忌证，可考虑单纯或联合放化疗。
?一项针对71例UCD患者治疗方案的回顾性研究显示：中位随访22个月，5年总生存（OS）率为98.4%，虽然手术被认为是标准治疗，但该研究中只有38例（54%）患者接受了一线手术切除，其中95%治愈。21例患者采用非手术方案，包括放疗、化疗、血管栓塞、靶向药物治疗等，有效率达55%。由于相关不良反应，放射治疗仅用于8例，4例完全缓解（CR），4例部分缓解（PR）。对13例无症状患者进行长期的观察随访，11例患者疾病稳定长达17年。
iMCD
1.西妥昔单抗（Siltuximab）是抗人IL-6受体的人源化单克隆抗体，能有效阻断IL-6信号通路。
?一项临床试验将79例iMCD患者随机分配给西妥昔单抗组和安慰剂组，结果显示有34%（1例CR，17例PR）的西妥昔单抗组患者获得持久的临床疗效，安慰剂组患者均无反应，且两组不良事件的发生率相似，提示西妥昔单抗具有良好的安全性和有效性。基于此项研究，西妥昔单抗获得FDA批准用于治疗iMCD患者。
2.利妥昔单抗（Rituximab）是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体。研究显示，利妥昔单抗单药或联合用药作为一线方案治疗iMCD患者的CR率和PR率分别为20%和48%，虽然西妥昔单抗组较利妥昔单抗组有更好的生存趋势，但两者无进展生存（PFS）率的差异无统计学意义。
3.西罗莫司通过抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的激酶活性发挥抗肿瘤作用。
4.TCP（沙利度胺+环磷酰胺+泼尼松）方案
?免疫调节剂或免疫抑制剂等多为非重症iMCD患者的三线用药（环孢素A、沙利度胺、来那度胺、硼替佐米、IL-1受体拮抗剂、维甲酸衍生物和α-干扰素等），部分病例报告提示这些药物不良反应较化疗药物小，有相似的疗效。
HHV-8相关性MCD
HHV-8感染淋巴结套区B细胞是HHV-8相关性MCD主要致病因素，这些被感染的细胞均不同程度地表达CD20。
基于利妥昔单抗的治疗方案，R-Dox（利妥昔单抗+脂质体阿霉素），联合依托泊苷治疗。
抑制HHV-8复制是治疗HHV-8相关性MCD的另一种方法，Uldrick等纳入了14例有症状的HIV（+）HHV-8（+）MCD患者，予口服大剂量齐多夫定及伐昔洛韦治疗，中位PFS期为6个月，1年OS率为86%，且患者的炎症指标、白介素和KSHV病毒载量等均有明显改善。
小结
?CD是异质性很强的疾病，病理明确诊断后还需要根据疾病的状况进行临床分型。
?VEGF和IL6是CD发病过程中重要的机制
?UCD首选手术切除术治疗
?HHV-8相关性MCD的治疗方案主要包括CD20靶向治疗和抗病毒复制治疗。?iMCD首选siltuximab
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