牛顿说：运动是相对的，也是绝对的！
爱因斯坦说：时间也是相对的！
大家都说靶向药很安全，其实，靶向药的副作用很多，说安全是因为化疗的副作用太多了。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKI)如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼，已成为EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)的一线治疗药物。
非小细胞肺癌，名字太长了，简称肺癌。小细胞肺癌会特殊注明。
奥希替尼也获批用于二线治疗EGFR-TM突变阳性的晚期肺癌。有钱人可以试试，因为他只能让肿瘤保持稳定的时间延长6个月（无进展生存时间：10.1月vs4.4月）。
相对于化疗，靶向药特有的不良反应是：皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔粘膜炎、肝损伤、间质性肺疾病等。
1.消化系统不良反应
1.1腹泻发生的频率较高，甚至可能出现临床上较为严重的腹泻。
治疗前无腹泻而治疗后出现腹泻症状者，或治疗前已有腹泻而治疗后腹泻症状显著加重者，均应考虑药物导致腹泻的可能性。但诊断需要排除感染、肿瘤本身引起的腹泻。
预防：治疗期间应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；一般不得服用泻药。这话不严谨，大白菜里面有纤维，也要忌食？
1.2肝损伤发生率在5%~55.3%，结核药肝损伤的江湖地位可能不保。除阿法替尼以外，多数靶向药主要通过肝脏(cytochromeP，CYP)酶系代谢。
潜伏期可短至数日、长达数月，药物和肝损伤的关系比较隐秘（就像地下恋情）；药物可以导致目前已知的所有急性、亚急性和慢性肝损伤类型。
分型
(1)肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN（正常值上限），且R≥5；
(2)胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2；
(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2R5。
R=(ALT实测值／ALT正常值上限)／(ALP实测值／ALP正常值上限)。
因肝损伤停药后，能否再用或换成其他的同类靶向药进行治疗，目前没有明确的共识和推荐。
2.皮肤
因为表皮生长因子受体存在于所有正常上皮和部分间叶来源的细胞(包括表皮角质形成细胞、外毛根鞘和皮脂腺)，所以，靶向药对皮肤及其附属器官具有特殊的毒副反应。
可引起皮疹／痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒和指甲／甲周组织的炎症，以皮疹／痤疮样皮疹和甲沟炎两类不良反应最为常见。
加重不良反应的因素：
阳光暴晒（建议使用防晒系数：sunprotectionfactor,SPF≥30的广谱防晒用品）
同期进行放射治疗
皮肤保湿不充分（温水洗浴后适当涂抹保湿乳霜）
老年人
曾接受细胞毒药物治疗导致皮肤屏障改变的患者等。
皮疹/痤疮样皮疹多在靶向药物治疗后1周-2周发生，常发生于皮脂腺丰富的部位（颜面、胸、背部等）；多伴有瘙痒和皮肤干燥。
痤疮样皮疹与寻常痤疮具有差异，靶向药所致的皮疹形态单一，以丘疹脓疱疹为主，可伴有瘙痒。
指甲改变多出现在初始治疗后4-8周，通常由指（趾）甲根部的边缘开始出现红肿、疼痛，之后两侧甲沟逐渐有发炎、溃疡、出现化脓性肉芽组织等症状，使指（趾）甲内嵌，造成患者活动不便。
治疗
国外有文献推荐：
痤疮样皮疹1级：1%-2%的红霉素；
2级痤疮样皮疹：口服土霉素mgbid。
治疗瘙痒时，可使用的抗组胺药包括：左西替利嗪5mgqid、地氯雷他定5mgqid、苯海拉明25mg-50mgtid、羟嗪25mgtid或非索非那定60mgtid。
重度瘙痒者可使用γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid,GABA）受体激动剂（如果患者有肾功能损害则调整），如加巴喷丁每8小时mg或普瑞巴林每8小时50mg-75mg；三环类药物，如多西平每8小时25mg-50mg、阿瑞匹坦三次：第1天mg，第2天和第3天各80mg。
治疗1级甲沟炎：可外用1%红霉素、1%四环素、1%氯霉素和碘软膏和20%硝酸银。
3.口腔粘膜炎
常在用药开始第13-19天出现。病人口腔粘膜出现红斑、水肿、糜烂，逐渐形成点状、片状溃疡，可累及上下唇、双颊、舌、口底粘膜；溃疡表覆伪膜、渗血，引起疼痛甚至吞咽困难、味觉异常等。
中国的口腔现状：很多人嘴巴不干净，很多人嘴巴不卫生。口腔保健很重要，好好刷牙。
患者自用药起，每天自行完成口腔检查、口腔清洁，均衡营养，保证水的摄入，禁抽烟喝酒（常识），禁用含有酒精的含漱剂（刺激性大），唇部干燥可使用无刺激性油膏（唇膏了解一下）。
治疗
国外指南或文献的推荐：
1级：餐后可使用苄达明含漱液（很难买到）。可使用帕利夫明（很难买到）。
3级：如严重疼痛影响生活，可局部给予2%吗啡含漱剂（很难买到）、0.5%多虑平含漱液（很难买到）。
4.间质性肺疾病
肺泡上皮有表皮生长因子，你现在把它抑制了，逻辑上必然影响肺泡的修复，从而导致间质性肺炎。
危险因素：
男性，近期放化疗史；吸烟史；年龄≥55岁；
体力状态(performancestatus，PS)评分2分（0分最好，4分最差，类似心功能评分）；
影像学检查显示正常肺组织50％；有间质性肺疾病病史；肺气肿或慢性阻塞性肺病；肺部感染；
被诊断为癌症的时间短(6个月)；合并心血管疾病。
潜伏期
快：用药数天至数周即有明显临床表现的急性或亚急性起病，甚至短期内危及生命。
慢：也可表现为慢性隐匿起病，逐渐进展至呼吸衰竭，发现时已属不可逆转阶段。
复杂性
合并感染，间质性肺炎加重。
停药，肺癌可能加重，与间质性肺炎有时候不好鉴别。
症状
（1）咳嗽：82%-90%的患者干咳或有少量粘痰；
（2）呼吸困难：多数患者表现为隐匿起病，活动后呼吸困难；
（3）发热：以低热更为常见；
（4）通常没有肺外表现，可有食欲减退、消瘦、乏力等；
（5）最终可导致严重的双肺纤维化（蜂窝肺），引起呼吸衰竭、肺心病。
查体
可闻及双下肺吸气末捻发音或湿啰音。
肺功能
限制性通气功能障碍和弥散功能降低。
胸部CT影像学
缺乏特异性，可有急性弥漫性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎等的影像学改变特征。
诊断
（1）近期使用过靶向药；
（2）临床表现，影像学，病理学提示间质性肺炎；
（3）除外其他病因；
（4）停药后症状好转；
（5）重新使用该药物，症状再发（这个不好尝试吧？）。
处理措施：
（1）立即停药；若有引起或加重间质性肺炎的合并用药（如博来霉素、胺碘酮等），可换用其他药物；
（2）确诊或高度怀疑，应立即开始以糖皮质激素治疗
①1级：密切监测，一旦恶化，按2级-4级治疗；
②2级：起始泼尼松龙0.5mg/kg/d-1.0mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少6周；
③3级：起始泼尼松龙1.0mg/kg/d-2.0mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周；
④4级：甲泼尼龙mg/d-1,mg/d冲击治疗，3天后泼尼松龙1mg/kg/d-2mg/kg/d，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周-10周；
（3）经验性抗生素抗感染治疗；
（4）氧疗：参照慢阻肺氧疗指征，静息状态PaO2≤55mmHg，或指脉氧≤88%的患者接受长程氧疗，氧疗时间15h/d；
（5）严重者呼吸机治疗。
再次用药问题
在肺部损害缓解前不宜再次使用靶向药。
建议3级以上患者永久停药。
1级-2级患者，待肺间质损伤消退或治愈后，权衡利弊后，且在没有其他种类全身系统治疗药物可以选择的情况下，可再次使用，治疗期间需密切观察病情，如果再次发生间质性肺炎，则永久停药。
预防
参考文献：中国抗癌协会肺癌专业委员会.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,,22(2):57-81.
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