导言
Th细胞和CTL细胞是最重要的两种适应性免疫武器，前者分泌特定的细胞因子，指导战斗；后者直接杀死感染细胞及其病原。然而，在具体的战役中，究竟该动用何种武器？在何处使用武器？这需要先天性免疫指导。
1.简介
激活的Th细胞和CTL细胞就是免疫学家所谓的效应细胞，即可以产生效应的细胞。Th效应细胞有两项主要职责：一是通过淋巴血液循环，从一个淋巴结到另一个淋巴结，为其中的B细胞或CTL细胞提供帮助；二是离开血液进入战场，为那里的先天性或适应性免疫细胞提供帮助。
2.Th细胞——细胞因子工厂
Th细胞可以分泌许多不同的细胞因子，协调各种免疫反应。作为免疫系统的“四分卫”，Th细胞使用细胞因子呼唤队友，组织比赛，常见的细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF）、γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素（IL）4、5、6、10、17、21。然而，单个Th细胞往往只分泌少数几种细胞因子（细胞因子亚群），而不是全部——特定细胞因子亚群协调针对特定敌人的免疫防御。迄今为止，免疫学家鉴定了3种主要的Th细胞亚群：Th1、Th2和Th17。当然，并不是只有3中Th亚群。事实上，在早期研究中，免疫学家很难在人体中精准定位Th1、Th2或Th17细胞，也就是说还存在其它Th亚群。无论如何，“亚群”概念有助于我们理解细胞因子组合（细胞因子谱）。上述三种Th亚群主要与免疫激活有关，此外还有一种与免疫抑制有关的Th亚群：Treg细胞，我们将在后续讲座中讨论。
现在，我们大致了解Th细胞亚群，有一个问题不容回避：Th细胞怎么知道在特定情况下它该分泌那些细胞因子呢？好吧，一个优秀的四分卫背后一定有一个优秀的教练，教练指导一切。
3.树突状细胞——免疫系统教练
在决定分泌何种细胞因子时，Th细胞至少需要两种情报：首先，敌人是谁？病毒、细菌、寄生虫还是真菌？其次，敌人在哪？呼吸道、消化道还是脚指头？这显然不是幼稚T细胞自己能知道的事情，它一直埋头在淋巴血液循环中搜寻同源抗原，根本不会接触敌人。所以，一定有“侦察员”帮助收集情报。侦察员务必亲临战场，收集情报再传递给Th细胞。哪些免疫细胞可以胜任侦察员呢？当然是DC细胞。
就像橄榄球教练侦察对手、制定比赛计划一样，作为免疫系统教练，DC细胞也需要收集敌人信息、制定免疫行动计划，这也是它所以重要的原因。DC细胞并不是仅仅只是简单地启动幼稚Th和CTL细胞，它实际上是免疫系统的“大脑”，负责收集处理敌人信息并制定行动计划。
DC细胞在制定行动计划前需要两种信息，第一种是敌人类型信息，第二种是敌人位置信息，这是如何办到的呢？
DC细胞通过模式识别受体获取敌人类型信息：Toll样受体4（TLR4）识别脂多糖（革兰氏阴性菌细胞外膜的成分），也识别某些病毒蛋白；TLR2识别革兰氏阳性菌“特征”分子；TLR3识别多种病毒感染产生的双链RNA；TLR9识别未甲基化的DNA二核苷酸（细菌DNA结构特征）。TLR是被鉴定的首个模式识别受体，现在已经发现了更多模式识别受体。依细胞类型（如DC细胞或巨噬细胞）及其所处身体部位不同，APC细胞表达不同的模式识别受体，识别不同的敌人。通过整合不同模式识别受体的信号，APC细胞获得了有关敌人类型的信息。
DC细胞通过细胞因子受体获取敌人位置信息：在感染过程中，不同病原体诱导产生不同细胞因子，DC细胞可以通过识别环境中的细胞因子来获取敌人位置信息。遭遇敌人时，不同身体部位的“普通”细胞（如皮肤细胞或肠道细胞）产生特有的细胞因子，为DC细胞提供敌人位置信息。或者说，细胞因子给DC细胞刻上“位置标记”，帮助DC细胞将适应性免疫武器部署到身体需要的部位。
总之，战场DC细胞通过模式识别受体和细胞因子受体来收集敌人情报，然后进一步解码输入的信息，辨别敌人类型和位置，并选择需要动用的武器。
那么，DC细胞又是如何将比赛计划传递给Th细胞的呢？教练指导四分卫的方法有两种：首先，敌人信息决定致敏DC细胞表面共刺激分子表达，它们插入Th细胞表面相应的受体中，从而传递信息。B7是研究最清楚的共刺激分子，此外还有其它共刺激分子，而且必将发现更多共刺激分子。其次，致敏DC细胞产生的细胞因子同样可以向Th细胞传递信息。因此，通过共刺激分子和细胞因子组合，DC细胞向Th细胞传递“比赛计划”。DC细胞提供给Th细胞的共刺激分子和细胞因子特定组合取决于DC细胞在战场侦察的情报。为了更好地了解这一点，让我们详细讨论Th1、Th2和Th17亚群。
4.Th1细胞
如果伤口出现细菌或者病毒感染，免疫系统通过两种方式预警感染组织中的DC细胞：一是DC细胞模式识别受体，二是感染组织中的巨噬细胞及其它细胞分泌的“战斗”细胞因子。这两种信号激活DC细胞，并在APC细胞（对组织中病毒或细菌进行侦察）上刻上标记，具体机制尚不清楚。当DC细胞离开战场，通过淋巴液进入附近淋巴结时，它将分泌细胞因子IL-12，同时将捕获的战场抗原提呈给幼稚Th细胞，分泌Th1细胞因子亚群：肿瘤坏死因子（TNF）、IFN-γ和IL-2。
为什么是这些细胞因子？TNF有助于巨噬细胞和NK细胞激活。然而，巨噬细胞激活状态维持时间很短，它们喜欢返回懒洋洋的休闲状态。幸运的是，IFN-γ能重新刺激巨噬细胞，使其活跃起来继续战斗。IFN-γ还能帮助B细胞抗体类型转换，产生IgG3。这类抗体特别擅于病毒和细菌调理，具有良好的补体结合性。在16个小时内NK细胞可以杀死3-4个靶细胞，然后就会感到“疲劳“。IL-2可以给疲劳的NK细胞“充电”。此外，IL-2也是一种生长因子，能刺激CTL细胞、NK细胞和Th1细胞自身增殖，生产更多抵御病原的武器。
总之，Th1细胞因子亚群是抵御病毒或细菌攻击的完美组合，它指导先天性和适应性免疫，动用针对性的高效武器，包括免疫细胞和抗体。同时，细胞因子让免疫战士们始终保持活性，直到完全打败敌人。
5.Th2细胞
如果不小心误食污染的食物，或者感染了钩虫（寄生虫），那么一场激烈的战斗将在肠道组织中上演。战场DC细胞迁移到附近淋巴结，激活相应的Th细胞（TCR识别钩虫或细菌），程序性地分泌Th2细胞因子亚群，包括IL-4、IL-5和IL-13。
为什么是IL-4、IL-5和IL-13？IL-4是一种生长因子，刺激Th2细胞增殖。因此，与Th1细胞一样，Th2细胞分泌促进自身增殖的细胞因子。IL-4也是B细胞生长因子，影响B细胞抗体类型转换，产生IgE（对抗钩虫等寄生虫的强大武器）。IL-5是一种促使B细胞产生IgA的细胞因子，IgA特别适合抵抗消化道敌人。IL-13刺激肠道产生粘液，有助于防止肠道寄生虫或致病菌突破肠道屏障进入组织。所以，如果需要抵御寄生虫或消化道细菌感染，Th2细胞因子亚群当仁不让。
请注意，上图中诱导幼稚Th细胞变成Th2细胞的IL-4并不是来自DC细胞。当然，一旦Th细胞开始分泌Th2细胞因子谱，周围会出现大量的IL-4，因为它是Th2细胞分泌的细胞因子之一。然而，目前还不清楚Th2细胞最初需要的IL-4来自何处。
6.Th17细胞
如果受粘膜区域受到真菌（如阴道酵母菌）或胞外细菌攻击，DC细胞迁移到附近淋巴结，激活识别DC提呈抗原的Th细胞。迁徙中的DC细胞可以分泌转化生长因子β（TGFβ），以及IL-6和IL-23，它们与共刺激分子一道，作用于新激活的Th细胞，使其分泌Th17细胞因子谱，包括IL-17、IL-21和IL-23。
“标志性细胞因子“IL-17可以将大量的中性粒细胞招募至感染部位，抵御真菌和部分胞外细菌。相对而言，由Th1和Th2细胞招募的免疫战士对此则束手无策。事实上，IL-17遗传缺陷的患者容易遭受毁灭性的真菌感染（如常见的酵母菌、白色念珠菌），即使他们的Th1和Th2细胞功能正常。IL-23是一种生长因子，能诱导Th17细胞增殖。IL-21可诱导保护粘膜表面的B细胞产生IgG3和IgA。IgG3抗体擅长激活细菌表面的补体级联反应，而IgA抗体可以结合入侵者，有助于粘液将其排出体外。因此，如果人们受到真菌或胞外细菌攻击，Th17细胞分泌的细胞因子会提供相应的保护。
7.Th0细胞
在首次激活时，某些Th细胞（Th0细胞）“不持立场”，保留产生广谱细胞因子的能力。看起来DC细胞似乎只告诉这类Th细胞目的地，但并没有交代任务。然而，一旦Th0细胞抵达战场，环境中细胞因子会诱导它们分泌战斗所需的细胞因子。例如，当Th0细胞离开血液进入细菌感染组织时，Th1细胞已经在这里与细菌作战，它们分泌IFN-γ，与细菌LPS等危险信号分子一起激活组织中的巨噬细胞，激活的巨噬细胞分泌大量的IL-12。当Th0细胞接收到IL-12信号后，它们了解到战斗的性质，自觉形成Th1型细胞，产生抵御细菌所需的细胞因子。
同样，当Th0细胞到达富含IL-4或IL-6、TGFβ的战场时，它们也可以变成Th2或Th17细胞。因此，Th0细胞可以在战场细胞因子环境中转化成Th1、Th2或Th17细胞。
8.Th细胞类型锁定
一旦Th细胞获得一种特定的细胞因子谱，它们开始分泌相应的细胞因子，诱导特定类型的Th细胞增殖——无论是Th1、Th2或Th17。这相当于一个正反馈通路，诱导产生更多的“被选定”的Th细胞。
除了正反馈，也有负反馈。例如，Thl细胞产生的IFN-γ实际上会减少Th2细胞的增殖，导致产生更少的Th2细胞；Th2细胞因子IL-10则减少Thl细胞增殖。正、负反馈诱导了大量特定细胞因子偏好的Th细胞。
关于Th细胞因子偏好，有一点需要特别指出：细胞因子作用范围非常有限。在被细胞受体捕获或降解之前，它们只能在体内短距离移动。因此，当我们谈到Th细胞偏好时，我们谈论的是非常局部的事情。显然，没人希望体内只有Th1细胞，因为这样就没办法抵御呼吸道感染。同样，也不希望只有Th2细胞，因为如果脚指头感染细菌，那么由Th2细胞因子诱导产生的IgA或IgE抗体将毫无用处。事实上，正是细胞因子信号的局部特性赋予了免疫系统灵活性，使其能同时防御威胁身体不同部位的不同敌人。
值得注意的是，DC细胞也是先天性免疫成员。因此，先天性免疫不仅将危险告知适应性免疫，它还“指导”适应性免疫，确保在合适的地方使用合适的武器。
9.迟发性过敏反应
19世纪后期罗伯特.科赫研究肺结核时发现了有趣的现象，称为迟发性过敏反应（DTH）。他从结核菌中纯化出一种蛋白——结核菌素，用该蛋白进行了著名的“结核菌素皮试实验”：先在皮肤下注射结核菌素，几天后观察。如果注射区域红肿，就需要进一步治疗。原理如下：
如果受试者患有活动性结核或曾经感染过结核，其免疫系统内会有抵抗感染的记忆性Th1细胞。当结核菌素注射到皮下后，皮下DC细胞会捕获这种蛋白，并将它提呈给记忆性Th1细胞，让它们重新激活。激活的Th1细胞分泌IFN-γ和TNF，激活注射部位附近组织的巨噬细胞，帮助把中性粒细胞和其它巨噬细胞招募到注射区域，导致局部炎症，发红和肿胀，即结核阳性。至于皮试后需要等待数天，这是因为记忆性Th1细胞的重新激活、增殖、产生细胞因子及介导炎症反应都需要时间。
另一方面，如果受试者从未接触过结核杆菌，体内就没有可供重新激活的记忆性Th1细胞，也就不产生相应的细胞因子，不引起炎症反应，即结核阴性。
有趣的是，迟发性过敏反应既有特异性的一面，也有非特异性的一面。特异性的一面是指Th1细胞识别DC细胞提呈的结核菌素后介导的免疫应答，非特异性的一面指Th1细胞分泌的细胞因子所招募和激活的中性粒细胞、巨噬细胞。这是适应性免疫和先天性免疫合作的又一范例。
另外，只有当战斗真正打响后，DC细胞才会激活并将抗原携带至淋巴结。注射结核菌素时，先天性免疫并不会把它判定为危险，自然也就没有战争（炎症反应），适应性免疫也就不会被激活。因此，正常人每次皮试的结果都是阴性。这再次说明了先天性免疫对于适应性免疫启动的重要性：如果先天性免疫不能识别危险并启动战斗，那么适应性免疫就会乐得清闲。
10.CTL细胞杀戮机制
到目前为止，我们已经讨论了致敏Th细胞的作用，现在是时候
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