克罗恩病（CD）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，目前认为是环境因素、遗传因素、肠道菌群及免疫因素相互作用所致。肠道异常免疫应答启动，最终引起免疫损伤和炎症过程。全新炎症靶向生物制剂喜达诺?（乌司奴单抗）是全球也是国内获批的首个全人源“双靶向”白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）抑制剂[1]，它可以中和IL-12和IL-23，减少Th1和Th17的激活，参与调节肠道固有免疫和适应性免疫，治疗炎症性肠病，乌司奴单抗于年5月20日在中国国内上市，于今天刚好是接近一周年的时间，已经帮助了全国数以千计的患者回归正常生活。
医院炎症性肠病中心作为国内较早使用乌司奴单抗的中心之一，累计使用乌司奴单抗治疗克罗恩病患者共18例，均取得了满意的疗效，现将本中心患者乌司奴单抗使用经验和体会与同道们分享。
患者临床特征
患者临床特征
例数（N=18）
年龄
_≤16岁（A1）
1（5.6%）
17-40岁（A2）
9（50%）
＞40岁（A3）
8（44.4%）
性别
_男
10（66.7%）
女
5（33.3%）
病程
_＜1年
7（38.9%）
1-5年
7（38.9%）
＞5年
4（22.2%）
病变部位
_回肠末段（L1）
1（5.56%）
结肠（L2）
5（27.8%）
回结肠（L3）
8（44.4%）
上消化道+回结肠（L3+L4）
4（22.2%）
疾病类型
_非狭窄非穿透（B1）
7（38.9%）
狭窄型（B2）
9（50%）
穿透型（B3）
2（11.1%）
肛周病变（P）
4（22.2%）
疾病程度
_轻度（CDAI≤）
8（44.4%）
中重度（CDAI＞）
10（55.6%）
既往治疗
_初诊未接受过任何治疗
5（27.8%）
免疫抑制剂无效
3（16.7%）
一种生物制剂无效
8（44.4%）
两种以上生物制剂无效
2（11.1%）
合并特殊问题
_甲状腺癌
1（5.6%）
皮肤病变
2（11%）
潜伏性结核
2（1.1%）
高龄（＞70岁）
2（1.1%）
乌司奴单抗使用后临床症状改善速度较快
我们使用乌司奴单抗的18例患者，无论是初治还是既往使用过生物制剂失效/不耐受的患者，在用药后临床症状均在1~3周之内逐渐好转，其好转速度与年龄、病变部位、疾病类型无关，但2例第3周临床症状才改善的患者均为重度患者，对于疾病严重程度较重的患者，可能需要更长时间来观察乌司奴单抗是否起效。
炎症指标及内镜改善
截止5月1日，共有6位患者完成第2次乌司奴单抗注射，其中5位患者（83.3%）在第8周时复查血沉和C反应蛋白均恢复正常。1位结肠型患者于首次乌司奴单抗注射后第12周进行了内镜评估，达到了黏膜愈合。
乌司奴单抗对皮肤病变及肛瘘的疗效
1例克罗恩病并发脓皮病的患者，在使用乌司奴单抗后6～7周，皮肤病变完全好转。
用药前
用药后6-7周
1例合并皮肤结节性红斑的患者，在使用乌司奴单抗1周后皮疹消退，8周随访时皮疹消失。
用药前
用药后8周
2例合并肛瘘患者，用药后1周肛周流脓减少、疼痛减轻，但目前用药后时间尚短，均不到4周，下一步会继续密切随访患者相关情况。
乌司奴单抗使有更多安全性风险或顾虑的患者获益
1例患者为初诊克罗恩病同时发现甲状腺癌，CD中重度活动，经全肠内营养治疗CD缓解后普通外科行甲状腺癌手术治疗，术后出现CD活动，需要药物诱导缓解，考虑到合并肿瘤的因素，与患者充分沟通后启用乌司奴单抗治疗，至今随访24周，维持缓解。
2例CD中重度患者，检查发现T-spot阳性，PPD实验阴性，肺部CT无明显异常，出于结核风险考虑，患者初始均选用维得利珠单抗治疗，但治疗12周后CD症状无缓解，改用乌司奴单抗治疗，1例2周即临床症状减轻，1例3周临床症状减轻。
2例患者高龄（＞70岁），既往硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、英夫利西单抗治疗无效，沙利度胺不耐受，使用乌司奴单抗治疗后临床症状、炎症指标均好转，随访6~8周，未发现并发症。
对这一类特殊患者，我们密切随访，监测不良事件和不良反应，目前尚未观察到不良事件，并且症状控制均良好。
使用便捷，更好地回归生活
我们已用药的18例患者中，4位患者为高中在校生，面临高考压力，10位患者为事业上升期的白领、商务人士，对治疗药物的综合需求较高，希望能快速控制疾病、维持长期的缓解并且具有较高安全性，同时希望能用药便捷，医院就诊和治疗，从而能够更好地正常学习和发展事业。乌司奴单抗维持阶段3个月一次皮下注射的特点以及可以单药使用的优势满足了患者的临床需求[2]。
总结
UNITI系列研究显示，乌司奴单抗治疗CD能够起到快速改善症状和持续维持缓解的效果，降低患者住院率和手术率，改变疾病的进程[3][4]。我们中心18例使用乌司奴单抗治疗的CD患者大多取得了满意的效果，并且起效速度快，1~3周患者临床症状得到改善，经过两次乌司奴单抗治疗后83.3%患者的炎症指标恢复正常，1例已达内镜随访时间的患者，用药后12周复查达到黏膜愈合。用药有效率较高，考虑与大多数患者病程较短，且多为生物制剂初治或只经过一种生物制剂治疗失败的患者有关。研究表明，对于有2个或以上高危因素的CD患者在开始治疗时就考虑给予早期积极治疗，更有利于疾病的控制，近年多篇研究表明，相比于三/四线，乌司奴单抗用于一/二线治疗疗效更好[5][6]。
从安全性角度考虑，乌司奴单抗年开始已应用于临床用以治疗银屑病，随访数据显示全球累计达随访患者年，其不良事件发生率低。在CD的研究中，乌司奴单抗对于严重感染、恶性肿瘤、输液反应等安全事件及严重的重大心血管不良事件均无明显影响[4][7-8]。在本中心用药的患者中，有高龄患者，有合并恶性肿瘤以及潜伏性结核的患者，对用药的安全性要求高，从目前随访的数据来看，乌司奴单抗对于这一类特殊患者安全性较高。
一项系统性综述表明，乌司奴单抗对于克罗恩病合并银屑病性关节炎、关节痛、银屑病、坏疽性脓皮病、结节性红斑等肠外表现均有确切疗效[9]。基于乌司奴单抗对于肛瘘患者的疗效，目前年美国AGA克罗恩病指南以及法国的指南均推荐乌司奴单抗用于诱导和维持肛瘘缓解的治疗[10][11]。2例合并皮肤病变的患者，用药8周后皮肤病变消失，1例肛瘘患者用药后症状也明显好转，未来仍需要进一步积累更多乌司奴单抗治疗CD伴肠外表现以及合并肛瘘的经验。
参考文献：
1.DeepakP,LoftusEVJr.UstekinumabintreatmentofCrohnsdisease:design,development,andpotentialplaceintherapy.DrugDesDevelTher.Nov11;10:-.
2.FeaganBG,SandbornWJ,GasinkC,JacobsteinD,LangY,FriedmanJR,BlankMA,JohannsJ,GaoLL,MiaoY,AdedokunOJ,SandsBE,HanauerSB,VermeireS,TarganS,GhoshS,deVilliersWJ,ColombelJF,TulassayZ,SeidlerU,SalzbergBA,DesreumauxP,LeeSD,LoftusEVJr,DielemanLA,KatzS,RutgeertsP;UNITI–IM-UNITIStudyGroup.UstekinumabasInductionandMaintenanceTherapyforCrohnsDisease.NEnglJMed.Nov17;(20):-.
3.TorramadéE.UnitedEuropeanGastroenterologyWeek(UEGW)-25thAnnualConference(October28-November1,-Barcelona,Spain).DrugsToday(Barc).Nov;53(11):-.
4.HanauerSB,SandbornWJ,FeaganBG,GasinkC,JacobsteinD,ZouB,JohannsJ,AdedokunOJ,SandsBE,RutgeertsP,deVilliersWJS,ColombelJF,GhoshS.IM-UNITI:Three-yearEfficacy,Safety,andImmunogenicityofUstekinumabTreatmentofCrohnsDisease.JCrohnsColitis.Jan1;14(1):23-32.
5.IborraM,BeltránB,Fernández-ClotetA,GutiérrezA,AntolínB,HuguetJM,DeFranciscoR,MerinoO,CarpioD,García-LópezS,MesoneroF,NavarroP,Ferreiro-IglesiasR,CarbajoAY,RiveroM,GisbertJP,Pi?ero-PérezMC,MonfortD,BujandaL,García-SepulcreMF,Martín-CardonaA,Ca?eteF,TaxoneraC,DomènechE,NosP;GETECCUGroup(GrupoEspa?oldeTrabajoenEnfermedaddeCrohnyColitisUlcerosa).Real-worldshort-termeffectivenessofustekinumabinpatientswithCrohnsdisease:resultsfromtheENEIDAregistry.AlimentPharmacolTher.Aug;50(3):-.
6.BiemansVBC,vanderMeulen-deJongAE,vanderWoudeCJ,L?wenbergM,DijkstraG,OldenburgB,deBoerNKH,vanderMarelS,BodelierAGL,JansenJM,HaansJJL,TheeuwenR,deJongD,PierikMJ,HoentjenF.UstekinumabforCrohnsDisease:ResultsoftheICCRegistry,aNationwideProspectiveObservationalCohortStudy.JCrohnsColitis.Jan1;14(1):33-45
7.PappKA,GriffithsCE,GordonK,LebwohlM,SzaparyPO,WasfiY,ChanD,HsuMC,HoV,GhislainPD,StroberB,ReichK;PHOENIX1Investigators;PHOENIX2Investigators;ACCEPTInvestigators.Long-termsafetyofustekinumabinpatientswithmoderate-to-severepsoriasis:finalresultsfrom5yearsoffollow-up.BrJDermatol.Apr;(4):-54.
8.GhoshS,GenslerLS,YangZ,GasinkC,ChakravartySD,FarahiK,RamachandranP,OttE,StroberBE.UstekinumabSafetyinPsoriasis,PsoriaticArthritis,andCrohnsDisease:AnIntegratedAnalysisofPhaseII/IIIClinicalDevelopmentPrograms.DrugSaf.Jun;42(6):-.
9.GuilloL,DAmicoF,DaneseS,Peyrin-BirouletL.Ustekinumabforextra-intestinalmanifestationsofinflammatoryboweldisease:asystematicliteraturereview.JCrohnsColitis.Dec24:jjaa.
10.SinghS,etal.AmericanGastroenterologicalAssociationInstituteGuidelineontheMedicalManagementofModeratetoSevereLuminalandFistulizingCrohn’sDisease.Gastroenterology.Supplement
11.AmiotA,BouguenG,BonnaudG,BouhnikY,HagegeH,Peyrin-BirouletL;FrenchNationalConsensusClinicalguidelinesforthemanagementofIBDstudygroup.Clinicalguidelinesforthemanagementofinflammatoryboweldisease:UpdateofaFrenchnationalconsensus.DigLiverDis.Jan;53(1):35-43.
IBD团队介绍
医院消化内科炎症性肠病亚专科团队
医院消化内科是海西地区消化领域唯一一个国家临床重点专科，也是厦门大学医学院消化病学系、厦门市消化疾病诊治中心、厦门大学消化疾病研究所创建学科。拥有厦门市肠道微生态与健康重点实验室、厦门大学医学院微生态研究院和国家临床医学研究中心（西京、长海、友谊）核心协作中心等平台。消化内科现有医护人员余人，病区开放床位为张，主要由消化道肿瘤早诊早治、炎症性肠病综合诊治、胆胰疾病综合诊治、肝病的综合诊治等亚专科组成，临床聚焦于微生态和消化系统重大疾病、人工智能和消化内镜研发应用等研究。上世纪90年代医院消化内科开始推进炎症性肠病的专科诊治。年在省内率先引进双气囊小肠镜，对小肠疾病的诊断及内镜下治疗处于省内领先地位。年5月，在学科带头人任建林教授带领下，正式成立炎症性肠病亚专科和炎症性肠病专病门诊；年进一步组建了以消化内科为核心的IBD多学科协作组，涵盖了包括消化内科、普通外科、儿科、妇科、影像科、病理科、营养科以及专科护理团队等，实现资源优势整合。年10月成为全国39家首批“炎症性肠病诊疗区域中心”之一，在炎症性肠病规范化诊治及患者的综合管理方面得到了全国同行的高度认可，居于全省领先水平。
学科带头人
任建林教授
医院副院长
厦门大学医学院微生态研究院院长
厦门大学医学院消化病学系主任、闽江学者特聘教授
主任医师、医学博士、博士生导师
享受国务院特殊津贴专家
国家临床重点专科消化内科带头人
海峡医学交流协会常务理事兼消化病学分会候任主委
中国医师协会消化医师分会常务委员
中国医师协会内镜医师分会常务委员
中国医师协会消化内镜人工智能委员会副主任委员
中华医学会消化病学分会委员兼副秘书长
中国医促会消化分会副主委兼微生态学组组长
中国科技产业促进会微生态医疗专委会常务副主任委员
国家卫健委消化内镜质控专家委员会委员
国家教育部高校临床实践指导委员会委员
海峡两岸消化论坛暨世界华人消化高峰论坛执行主席
炎症性肠病专家简介
王琳
医院消化内科炎症性肠病亚专科带头人、主任医师
中华医学会消化病学分会胃肠动力协助组成员
中华医学会厦门消化病学分会常委兼秘书
擅长功能性胃肠疾病、动力障碍性疾病、炎症性肠病、小肠疾病的诊治
胡益群
医学博士、主任医师、副教授、硕士研究生导师
中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组委员
厦门市医学会消化学分会IBD学组组长
福建省医学会消化内镜学分会超声内镜学组委员
施华秀
医学博士，主任医师，教授，硕士研究生导师
厦门市卫生系统医学学术与技术带头人后备人选
中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组委员
福建省医学会消化病学分会炎症性肠病学组委员
范燕云
医学博士副主任医师
福建省医学会消化内镜分会小肠疾病学组委员
厦门市医学会IBD学组委员
主持及参与国家级、省市级课题4项
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