结节病（Sarcoidosis）是一种原因未明的以多器官形成免疫性肉芽肿为主要特点的系统性疾病，通常以肺和淋巴系统受累最为多见。结节病可能是个体在某种基因易感的背景下暴露于一种未知抗原后，产生的过度的肉芽肿性反应。部分患者在最初的几年里，疾病可自然消退，但约30%～50%的患者会出现慢性活动性疾病，逐渐进入器官功能障碍和纤维化，从而需要治疗。
历史变迁?结节病最早的临床描述可以追溯到年。至19世纪末，一个名叫CaeserBoeck的挪威皮肤科医生描述了一例多发良性的肉瘤样皮损，并第一次提出Sarkoid这个词，也是第一次从病理的角度描述了结节病的肉芽肿性改变。随后一系列累及肺部、巩膜、骨、淋巴结、脾和鼻黏膜的相关病例被报道，提示这是个多系统累及的疾病。
年，挪威皮肤病学家AnsgarKveim观察到皮内注射结节样组织的粗提物，数周后，结节病患者会出现上皮样肉芽肿性丘疹，但不会在包括结核病（Tuberculosis,TB）的对照组中出现。因此，该检测方法也被称为Kviem检测。但可惜因该法的安全性问题，目前不再用于临床。
TB与结节病TB和结节病是可同时累及肺部及其他器官的慢性肉芽肿性疾病。TB是由结核分枝杆菌（M.tb）感染引起的感染性疾病，组织学特征是干酪样肉芽肿。而结节病是由不明病因导致的免疫性疾病，其特征是非干酪样肉芽肿。由于TB与结节病在临床、影像学、病理学上有许多重叠之处，很早人们就开始研究两者之间的联系。下面小编就通过一个病例，带大家一探其间的奥秘吧！
病例报道CaseReport??患者女性，38岁，家庭主妇，午后低热伴干咳1月余，轻度气促3天。患者的呼吸困难起病隐匿，逐渐进展。呼吸困难无昼夜变化，与体位无关。既往无咯血、阵发性夜间呼吸困难以及季节性过敏，也无皮疹、口腔溃疡、光过敏、关节痛、雷诺氏现象、夜间盗汗、腹痛、腹泻等不适。患者1年前曾由于慢性结石性胆囊炎行腹腔镜胆囊切除术。术中发现一枚增大的胆囊淋巴结，送组织病理活检，显示多发性肉芽肿，符合结核改变。后患者接受了6个月的抗结核治疗。患者已婚，无滥交、吸毒史，平素月经规则。
入院时，患者血压正常，伴心动及呼吸过速。体型中等，饮食正常。皮肤黏膜苍白，无黄疸、杵状指、发绀、水肿或外周淋巴结病。可闻及双侧肺泡呼吸音，肩胛下及肩胛间区捻发音。其他系统检查正常。
检查常规检查显示血红蛋白10g/dL，白细胞10.6×/L，其中中性粒细胞72%，淋巴细胞18%，嗜酸性粒细胞2%，单核细胞8%，血小板×/L，血沉62mm/h。肾功能正常，肝功能检查显示总胆红素0.9mg/dL，谷丙转氨酶IU/L，谷草转氨酶IU/L，碱性磷酸酶IU/L，白蛋白3.2g/dL。胸片示双肺纹理增粗，伴粟粒样斑片影（图1）。痰涂片抗酸杆菌（-），腹部B超示轻度肝肿大，HRCT示双肺间质增厚（图2）。
图1.正位胸片显示双肺粗糙，伴粟粒样斑片影。
图2.胸部HRCT显示双侧肺部弥漫性间质增厚。
治疗住院期间，患者呼吸窘迫加重，出现紫绀，予行血、痰的细菌、真菌培养以及M.tb快速培养。呼吸内科医生会诊考虑为粟粒性肺结核。患者开始抗结核治疗。治疗不到一周，患者临床情况改善，呼吸窘迫及呼吸捻发音减少。治疗两周后复查胸片，显示粟粒样斑片影减少。同时，血和痰的细菌、真菌及M.tb培养均阴性。
一周后，患者情况突然恶化，呼吸窘迫加重。呼吸内科医生会诊后考虑播散性肺结核，复查HRCT，进行纤维支气管镜检查，同时取肺泡灌洗液分析以及骨髓活检。三周后，复查的HRCT显示，与前片相比，部分间质增厚消退，出现细结节病灶（图3）。骨髓切片活检显示增生性骨髓象，可见上皮样细胞肉芽肿，轻度干酪样坏死和少量朗罕氏巨细胞，符合TB改变（图4）。但骨髓标本的M.tb快速培养阴性。肺泡灌洗液分析显示80%单核细胞、20%中性粒细胞，培养显示有M.tb生长。经纤支镜肺活检（图五）显示性质不明的非干酪样上皮肉芽肿。患者经保守治疗后病情逐渐好转，出院时诊断为粟粒性肺结核，并继续抗结核治疗。
图3.开始抗结核治疗后，胸部HRCT与之前相比，显示部分间质再次增厚，出现细小结节病灶。
图4.骨髓活检显示增生性骨骼象，可见上皮样细胞肉芽肿，轻度干酪样坏死（箭头）和少量朗罕氏巨细胞。
图5.经纤支镜肺活检，标本显示性质不明的非干酪样上皮肉芽肿（箭头）。
结果与随访两周后，经随访，尽管患者规律服药，但症状再次出现。患者再次入院，复查胸片显示双肺弥漫性网状结节（图6）。查血清血管紧张素转化酶（ACE）IU/L，血钙11.8mg/dL。根据患者影像学表现，且血钙及ACE增高，考虑患者TB合并结节病，开始接受糖皮质激素治疗，且治疗有效。出院时继续抗结核治疗和服用糖皮质激素。经治疗，患者恢复良好，随访无复发。
图6.随访后，患者病情复发，正位胸片显示双肺弥漫性网状结节。
讨论Discussion??这是一例较为少见的粟粒性肺结核和结节病共存的病例。为了理解结节病和TB之间的关系，我们先来了解下什么是结节病？
结节病简介结节病是一种病因不明的免疫性肉芽肿性疾病。临床表现非常多样，可累及全身器官。疾病谱可从无症状至危及生命。全身症状以乏力、疼痛和低热多见。90%的结节病以肺部累及为主要表现，以呼吸困难和干咳最为常见，影像学上可见淋巴周围区和延支气管血管束分布的结节样改变，常伴双侧纵隔及肺门淋巴结肿大（图7）。结节病引起的肺纤维化通常缓慢进展，但也可因出现呼吸衰竭、肺动脉高压和咯血，而危及生命。
图7.肺结节病典型的CT表现。
结节病亦可累及皮肤、眼、肝、周围淋巴结，约占10%~30%。约1/3的眼结节病患者无症状，但眼部受累可引起永久的眼部损害，因此所有结节病患者均应行眼科检查。心脏结节病约占25%。虽然仅在5%的患者出现症状，但一旦出现，往往是致死的。
如何诊断结节病？目前尚没有诊断效能非常高的血清标志物可用于诊断或排除结节病，主要包括三大类：
1）巨噬细胞或肉芽肿相关
高钙血症：巨噬细胞分泌1,25-(OH)2维生素D可引起骨的重吸收和小肠对钙的吸收，因此肉芽肿性疾病可引起非PTH依赖的高钙血症。
ACE：约40%～80%的患者ACE升高，但不特异。ACE是高表达在内皮细胞表面的膜整合蛋白，尤其是肺毛细血管内皮细胞。血ACE升高被认为与肉芽肿中的上皮样细胞分泌ACE有关，因此其他肉芽肿性疾病也会升高
2）淋巴细胞相关蛋白，包括β2微球蛋白，sIL-2R，ADA等
3）细胞外基质相关蛋白，包括III型前胶原肽、透明质酸等
非坏死性上皮样肉芽肿是结节病的标志性病理表现。目前认为是一种未识别的抗原激活Th1细胞免疫反应，从而导致上皮样肉芽肿的形成。由于肺、眼和皮肤最常与环境接触，因此也是结节病最好发的部位。
诊断结节病需要3步：①临床及影像学表现符合结节病②病灶部位病理见到非坏死性肉芽肿③排除其他可引起肉芽肿的疾病。
结节病能治愈吗？由于部分结节病患者病程自限，因此不是所有结节病患者均需治疗。存在重要脏器严重功能障碍或不可逆损伤，存在死亡风险或出现严重影响生活的全身症状时，可以开始治疗。?
尚没有治疗方案可以治愈结节病，仅能延缓肉芽肿的形成，改善临床结局，疗程至少6个月，但仍有30%～80%的复发率。
表1.临床上常用于治疗结节病的药物
?常用剂量
评价
皮质类固醇
?泼尼松
起始剂量20～40mg/d，维持剂量5～10mg/d（或等量代替剂量）
最有效、起效快和易获得的药物。严重结节病的一线药物。疗程至少6个月，但仍有30%～80%的复发率
细胞毒性药物
甲氨蝶呤
口服或肌内注射10～20mg/周。补充叶酸预防胃肠道毒性反应
对皮质醇抵抗性结节病的推荐二线药物，或者作为皮质醇的备用药物
细胞因子调节剂
沙利度胺
50～mg/d
潜在严重副反应；对严重皮肤结节病有效，特别是冻疮样狼疮；对肺结节病无效；起效快；一个月见效
TNFɑ拮抗剂
英夫利昔单抗
静脉注射3～5mg/kg（第0，2，6周，之后每4～8周一次）
对慢性和难治性硬皮病有效，尤其是冻疮样狼疮、眼和中枢神经系统疾病。对肺结节病有效，起效快；两周起效。
抗菌药物
抗疟药
羟氯喹～mg/d
通过降低溶酶体的分解能力，抑制抗原呈递。对中度皮肤病，以及低钙、疲乏有效，作为皮质醇的备用药物，6个月以上起效
在临床表现上，我们看到大部分TB或者结节病都表现为非特异性的全身症状，包括全身不适、乏力、体重下降和发热。经典的肺部表现包括劳累性呼吸困难、咳嗽和累及胸膜引起的胸痛在两种疾病中都可见到。L?fgren综合征是一种急性结节病，表现为发热、双侧肺门淋巴结大和多关节痛，也可见于TB中。因此，临床上这两种疾病常常互相误诊。此外，还有一些TB和结节病共存的病例报道，如本例所示。
目前，结节病被认为是由一种难以降解的持续存在的抗原引起机体免疫反应而导致的综合征。由于分枝杆菌的细胞膜富含脂质成分，持续存在于巨噬细胞的溶酶体内，其中许多糖脂蛋白难以被降解，故成为诱发结节病的重要抗原，由此可见，TB与结节病显然有着密切的联系。
TB和结节病有着相似的肺内和肺外表现及病理学特征。TB与结节病之间究竟有怎么样关系？究竟谁是因谁是果？还是互为因果呢？
TB和结节病的联系分子生物学：在结节病的肉芽肿中，约30%的伴有分枝杆菌核酸阳性，新发的结节病患者中48%有分枝杆菌DNA阳性。这提示M.tb是TB和结节病一个共同的病理生理环节，甚至有人提出以1.14×拷贝/mlM.tb基因组为界值区分结节病和TB。免疫学：通过研究TB患者、结节病患者对M.tb抗原的细胞及体液免疫反应发现，两者都出现升高的促炎因子，包括TNFα、IL-6等，结节病患者体内存在有针对结核特异性的RD1和Ag85抗原的抗体，总的反应性在44.4%～60%，提示结节病诱导的免疫反应可能是直接针对M.tb的。因此M.tb可能是结节病的一个诱因，结节病患者可能也有TB，只是以一种更良性的、较少侵袭性的形式表现出来，这些患者有更强的免疫反应来控制M.tb的感染。
基于这些结果，有学者提出把TB和结节病分为四种：结节病（S），结节样结核病（ST），结核性结节病（TS）和结核病（TB）（图8）。S和TB代表两种单纯的疾病，而ST和TS则代表两种疾病的混合型。其中ST以结节病样改变以主，而TS以结核样的改变为主（表2）。实际上，结核性结节病早在年就已经被提出，认为它是一个独立的疾病。随后Shah认为结核样结节病是一个灰区，包括①有TB史的患者出现结节病；②同时患有结核和结节病的患者；③之前有结节病的患者后出现结核病。
图8.结核病和结节病推荐分类的图表呈现
表2.结核病和结节病推荐分类的临床病理定义
注：TST，结核菌素皮试试验；IGRA，γ干扰素释放试验；ACE，血管紧张素转化酶
根据这个分类，或许对患者的管理有益，即在纯S和TB患者中，根据相应的指南进行处理，但在ST和TS中，则应联合治疗，包括免疫抑制和抗TB治疗。在难治性结节病或结核病中，应该考虑到像TS或ST的灰区！
病例原文：
MandalSK,etal.Coexistenceofpulmonarytuberculosisandsarcoidosis:adiagnosticdilemma.BMJCaseRep..
参考文献：
1.Sarcoidosis.Lancet.;29;():-67.
2.Tuberculosisorsarcoidosis:Oppositeendsofthesamediseasespectrum?Tuberculosis(Edinb).;98:21-6.
撰文：vivid_vitakid蛋蛋
审阅：虞胜镭
专家审核：邵凌云
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