本文转发自中国防痨杂志期刊社
作者：范小勇，DouglasBruceLowrie
作者单位：上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心
WherearetheRNAvaccinesforTB?
FanXY，LowrieDB.
EmergMicrobesInfect，，10(1)：-.
doi：10./...
PMID：
第一作者及通信作者：范小勇博士，研究员/研究组长/博士生导师，国家重大专项首席科学家。现任复旦大学附属上海市公共医院副院长兼生物样本库主任、结核病研究中心常务副主任、课题组长；复旦大学病原生物学博士生导师，先后入选上海市优秀学术带头人（）、上海市青年科技启明星（年A类；年跟踪）、中华医学会结核病学分会“结核病防治杰出青年”（年），中华医学会结核病分会基础研究专业委员会副主任委员；FrontiersinMicrobiology专题编辑，LancetRespiratoryMedicine、MolecularTherapy、EBiomedicine、Allergy等期刊审稿人。从事细菌感染性疾病的科研与教学工作多年，特别在结核病的免疫预防、快速诊断及免疫治疗等方面积累了丰富的研究经验，在PNAS、MolecularTherapy、JournalofInfectiousDiseases、LancetInfectiousDiseases等Top期刊发表论文多篇；主持包括国家“十三五”重大传染病专项和国家自然科学基金多项，申请国内外发明专利6项，其中重组病毒载体抗结核新疫苗实现转化，里程碑转让费合计万元。
通信作者：DouglasBruceLowrie（罗道良）
博士，资深研究员，国际知名结核疫苗学家。现任复旦大学附属上海市公共卫生临床中心科学研究部/结核病研究中心资深研究员、科学顾问，曾任英国国家医学研究所高级研究员，系国际上首个抗结核DNA疫苗的发明人，开创了DNA疫苗在结核领域的研究先河。在Nature、NatureMedicine等顶级杂志上发表SCI论文近余篇，多次入选Elsevier发布的中国高被引学者免疫与微生物学榜单前十名。
摘要
15年前，一种简单的信使核糖核酸（mRNA）疫苗被证明可以保护小鼠罹患结核病。肺结核与新型冠状病毒肺炎（coronavirusdisease，COVID-19）一样，也是一种呼吸道感染性疾病，每年可导致多万例患者死亡，一直呈现为“全球紧急状态”。那么，针对COVID-19的RNA疫苗接种的惊人成功能否借鉴到结核病疫苗的研究中呢？
关键词：COVID-19；RNA接种；结核；体外转录；疫苗；
COVID-19是迅速传播的新发传染病，来自现有数据的早期预测表明，COVID-19可能会导致全球数百万人死亡，且这些预测的正确性已被证实。故COVID-19被认为是一场全球性的健康危机，但也为疫苗学的重大研究突破提供了必要的契机。值得庆幸的是，对抗COVID-19的新型RNA疫苗的研发、应用速度及高效程度令人惊叹！RNA疫苗在对抗这种可怕的疾病中发挥了重要的作用。
结核病与COVID-19一样，今年也将导致多万例患者死亡，且每年如此。尽管早在年结核病即被世界卫生组织宣布进入“全球紧急状态”，但由于缺乏有效疫苗及耐多药结核病菌株的出现和传播，人们为努力控制结核病所做出的成效已大打折扣，疫情的威胁一直都在。因此，开发和应用结核病的RNA疫苗是否能像COVID-19RNA疫苗那样取得立竿见影的成效呢？
4年的一项小鼠试验证明了RNA疫苗对结核病的保护作用，这也是结核病RNA疫苗概念的首次证据之一。在这项研究中，mRNA转录自结核分枝杆菌抗原的编码DNA，纯化后，这种裸露的体外转录（ivt）mRNA被注射到小鼠皮肤上，每隔3周1次，共4次。末次接种4周后使用结核分枝杆菌强毒株进行攻击，发现接种小鼠获得了明显的保护作用，但这种保护作用低于卡介苗（BCG）。遗憾的是，或许当时ivtRNA疫苗的开发过于困难和昂贵，这一发现没有被研究者跟进，人们的注意力逐渐转移到了DNA疫苗上。
尽管RNA和（或）DNA疫苗的后续研究、开发和应用更倾向于将重点放在潜在的有利可图的目标上，如治疗过敏和癌症，但在病毒性传染病的保护性RNA疫苗方面也取得了一些进展，一些结核病DNA疫苗正处于开发中。目前，科学技术的发展使得ivtRNA疫苗的效力和生产取得了重大进展。因此，在全球范围内制造、应用和接种小规模的RNA疫苗已经演变成了一种抗击COVID-19大流行的商业化的可行举措。那么，这种显著的进展能否被用于结核病疫苗的研究中呢？
对于结核分枝杆菌等细菌性感染的充分保护需要通过毒力减弱的载体（如活的BCG或减毒的结核分枝杆菌）递送各种复杂的抗原，这种主流观点并未过时；由于当前对产生抗结核保护性免疫的理解有限，多种形式的疫苗正在研究，也有必要继续研究。然而，利用有限数量的结核分枝杆菌抗原通过亚单位疫苗实现有效的保护力仍然是一个现实的目标，这在结核病动物模型中已有先例，一系列亚单位候选疫苗也正在进行临床试验，而ivtRNA技术则非常适合开发亚单位疫苗。
RNA疫苗可能是目前已知的最安全的疫苗类型之一，尽管仍有许多机制需要进一步了解，且其长期安全性亦仍有待确定。而对DNA疫苗的研究显示，诱导产生抗结核保护性免疫的关键需在抗原呈递细胞内产生大量的内源性抗原，那么mRNA疫苗在这方面则要优于DNA疫苗。与DNA疫苗一样，mRNA疫苗也可被广泛改造以增强其在体内的稳定性和产生大量抗原；多种抗原模板可被同时用于mRNA的转录，从而可避免载体（如含有免疫抑制成份的整个细菌或病毒）所带来的并发症。
目前，mRNA疫苗的生产还比较昂贵，但随着需求的增加，生产成本肯定会下降。此外，纯mRNA疫苗在本质上是高度稳定的，例如将其冷冻密封在干燥小瓶时，如果能添加热稳定佐剂，则未来的疫苗可能不需要冷链输送，可使多种抗原在体外转录、组合并作为冻干热稳定剂型进行运输。当然，疫苗学的这一进步将被进一步借鉴以对抗其他新发传染病，试问目前还有哪种感染性疾病能达到COVID-19或结核病导致的死亡例数的规模呢？全球每年有多万例死于结核病，这无疑会激励我们在疫苗研发方面作出不懈的努力，以尽早生产出适用于结核病的ivtRNA疫苗。
翻译：陈珍妍校对：范小勇卢水华
编辑：孟莉审校：范永德
发布日期：-06-25
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