结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。结核病是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病。潜伏期4～8周。其中80%发生在肺部，其他部位（颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、皮肤、骨骼）也可继发感染。人与人之间呼吸道传播是本病传染的主要方式。传染源是接触排菌的肺结核患者。随着环境污染和艾滋病的传播，结核病发病率逐渐升高。二甲双胍作为2型糖尿病的传统用药，除可控制血糖外，还具有多种潜在临床价值，包括逆转认知障碍、抑制肿瘤生长、改善肠道菌群、保护心血管、抗炎等。此外，二甲双胍还被称为结核病辅助治疗的候选药物。
糖尿病与结核
糖尿病是结核病的一个关键、公认的风险因素。糖尿病患者的高血糖状态通过以下机制干扰人体的免疫应答：:①微血管对炎症介质(如组胺和缓激肽)的反应性降低;②肥大细胞脱颗粒减少;③白细胞与其他内皮细胞的相互作用;④释放肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、前列腺素E2(PGE2)。机体免疫系统的功能失调和衰竭,导致结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)易感性增加以及潜伏性结核感染(latenttuberculosisinfection,LTBI)的重新激活。与非糖尿病者相比,糖尿病患者Mtb感染率高、治疗时间长。因此，在控制糖尿病发病率的同时，迫切需要新的措施预防糖尿病患者这一高危群体感染Mtb，降低糖尿病患者结核病发病率，以及制定糖尿病合并结核病患者的合理化治疗策略，降低糖尿病、结核病相关死亡率。
二甲双胍抗结核的优势
二甲双胍作为结核辅助治疗的候选药物,主要有以下几点优势:第一：二甲双胍可增强传统抗结核药物的疗效。Singhal等利用小鼠模型证实,二甲双胍可提高小鼠体内Mtb清除率,增强抗结核药物的作用。与单独接受异烟肼（INH）、或乙硫异酰胺（ETH）治疗组相比,二甲双肌+INH、二甲双肌+ETH治疗组小鼠的肺部细菌载量均显著降低。在慢性Mtb感染小鼠(Mtb感染后42天)模型中进一步评估了二甲双胍的疗效,结果同样表明,二甲双胍可作为抗结核治疗辅助用药。第二：二甲双胍可减轻结核引起的组织病理炎症损伤并增强免疫反应。研究发现,二甲双胍除了可加速细菌清除率外,还可促进组织病理学的消退,与未经治疗组相比,给予INH或ETH治疗的小鼠器官大小和组织损伤明显减少,在此基础上,予以二甲双胍+INH或二甲双胍+ETH联合治疗可进一步降低组织病理损伤。此外,研究人员还发现,二甲双胍治疗可促进CD8+T细胞和CD4+T细胞在肺内的蓄积,这一效应也可能有助于控制结核感染。第三:大量数据表明：二甲双胍的使用与糖尿病患者活动性结核发病率显著降低有关;对于糖尿病合并结核病患者,二甲双胍可降低其发生死亡的风险。
二甲双胍辅助治疗结核可能的机制
1.自噬诱导：作为宿主先天性和适应性免疫反应的重要组成部分,巨噬细胞自噬在保护宿主抵抗结核病方面起着重要作用。但是,休眠的细菌可以从自噬小体逃逸和(或)抑制自噬,从而在宿主体内存活更长的时间,潜在机制尚不明确。热休克蛋白16.3是LTBI期间表达的免疫优势蛋白之一,它可能通过抑制巨噬细胞自噬而有助于维持Mtb的蛋白质稳定性和长期生存能力,从而导致LBTI。Ernst亦认为,Mtb通过抑制宿主巨噬细胞的自噬而具有逃逸机制。因此,改善自噬过程可提高抗结核治疗的效果。二甲双胍可激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenomonophosphatekinase,AMPK)和随后的UNC-51样激酶1(unc-51-likekinase1,ULK1)的磷酸化,然后AMPK作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂发挥作用,激活细胞自噬。
2.调节氧化应激：氧化应激和抗氧化防御机制在结核病感染和治疗中起着关键作用。氧化应激是由于游离活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)和抗氧化机制之间的失衡引起的。ROS的过量形成会引发一系列化学反应并对细胞造成损害。已知肺部存在多种生物机制,包括氧化应激反应来抵抗Mtb感染。Mtb感染会触发宿主吞噬细胞(主要是巨噬细胞)产生ROS。二甲双胍可通过AMPK信号通路增加线粒体ROS产生[15]。ROS不仅可以破坏宿主细胞,也可以杀死入侵宿主体内的病原体。ROS对细菌有很高的毒性,它可通过破坏DNA,蛋白质和脂质来直接杀死细胞内的Mtb,或通过氧化核苷酸池来间接杀死细胞内的Mtb。
3.调节免疫：体内外研究均证实,二甲双胍可发挥免疫调节作用。人β-防御素(humanβ-defensins,hBDs)属于抗菌肽(antimicrobialpeptide,AMP)家族,主要在人类肺上皮细胞表达。hBDs作为呼吸道先天免疫反应的关键因素,可激活炎症细胞和调节获得性免疫[30]。机体感染Mtb后,hBDs是控制细菌生长的关键分子。二甲双胍可通过上调hBD-2、hBD-3和hBD-4的表达,降低肺泡巨噬细胞和肺上皮细胞中的Mtb负荷[14]。另外,二甲双胍可通过多种信号通路调节免疫反应，诱导自身免疫抑制Mtb。
以上就二甲双胍在抗结核中的作用机制及价值进行简要概述。二甲双胍作为一种用于治疗2型糖尿病的药物,由于其在体内和体外实验作为抗结核辅助用药得出了较好的实验数据,在结核病的防治方面显示出巨大的临床应用价值,将二甲双胍纳入结核病患者用药范畴,联合标准结核病治疗方案,对全球结核病流行、糖尿病控制均存在积极意义。
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