复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中

风湿免疫病是导致复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）等妊娠并发症的最常见原因。免疫抑制剂在RSA合并风湿免疫病患者的防治方面疗效肯定，但由于缺乏相应的规范，过度治疗、超适应证使用等现象普遍存在。为了进一步规范免疫抑制剂的应用，风湿免疫学、妇产科学、生殖免疫学及生殖医学专家共同讨论，根据RSA合并常见风湿免疫病的防治现状、结合国内外最新的研究证据和进展，制定本共识，旨在为临床医师在临床实践中做出合理决策提供参考。1、RSA合并RA妊娠期免疫抑制剂的应用:RA是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病,在妊娠期间病情常常减轻,产后病情则常常反复。相关抗体中,RF对诊断较为敏感,而anti-CCP较为特异。妊娠时,循环抗体及炎症因子可作用于胎盘或穿透胎盘屏障,从而影响胚胎着床及其生长发育。因此,RA患者RSA、FGR和胎膜早破的发病风险增加,RA的疾病活动度与早产、小于胎龄儿、新生儿低体质量等密切相关。由于治疗RA的诸多免疫抑制剂具有致畸性,因此,RSA合并RA患者如有生育要求,风湿免疫科、妇产科以及生殖医学科医生应及时沟通,尽早对免疫抑制剂方案做出调整。依据病情,RSA合并RA患者妊娠期常用的改善病情的药物有:HCQ疗效肯定,安全性高;SSZ、AZA、CsA、他克莫司等可在RA患者妊娠期使用,但尚无大样本数据证实这些药物能改善RA患者的妊娠结局;妊娠期RA疾病活动时,小剂量糖皮质激素可有效降低疾病活动度,生物制剂胎盘穿透率越低,胎儿的安全性越高,但生物制剂在RSA合并RA患者妊娠期使用能否改善妊娠结局仍存在争议。对于RSA合并RA患者免疫抑制剂给药方案如下:①若服用MTX、LEF等致畸药物且有妊娠计划,需及早改用其他妊娠期安全的、能改善病情的药物,待病情稳定再考虑妊娠。②首先考虑HCQ(0.2~0.4g/d,分2次服用),从计划妊娠开始服用,并在妊娠期持续服用。③妊娠期服用HCQ的RA患者如出现疾病活动,可考虑加用小剂量糖皮质激素(泼尼松≤10mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等)。④若对HCQ不能耐受或无效,可以选用SSZ(2g/d,分1-2次给药)AZA[1.5-2.0mg/(kg.d)]、CsA[3-5mg/(kg.d),分2次给药]、他克莫司(2-3mg/d,分2次给药)等药物控制RA疾病活动,但对妊娠结局的影响尚不明确。⑤妊娠前已持续使用抗肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂控制RA病情者,可以考虑在妊娠期使用依那西普或赛妥珠单抗。⑥若合并SLE、APS,则按照SLE、APS合并RSA者选择免疫抑制剂。2、RA合并SSc患者妊娠期免疫抑制剂的应用:SSc亦称硬皮病,是一种累及全身的自身免疫性疾病,以微血管损害、纤维化和免疫系统紊乱为主要病理特点,临床表现有皮肤硬化、雷诺氏现象、指端溃疡、肺间质病变、肺动脉高压等。根据病变累及范围,可分为全身性SSc、局限性SSc和无皮肤累及型SSc。SSc患者妊娠时容易出现流产、子痫前期、FGR、早产、低体质量儿等不良妊娠结局。尤其当SSc患者合并肺动脉高压、肺间质病变时,更易出现流产等妊娠不良事件。然而,治疗SSc常用的免疫抑制剂大多有致畸性,如CYC、MTX、MMF等,而对SSc有效的且妊娠期安全的免疫抑制剂,如AZA、CsA等,目前尚无大样本的临床研究证实其对改善妊娠结局有效。对于RSA合并SSc患者免疫抑制剂给药方案如下:①如SSc患者合并肺动脉高压(右心导管下测量肺动脉压力≥25mmHg)严重间质性肺病(用力最大吸气量1L)、心力衰竭、慢性肾功能不全(肌酐2.8mg/dL)等严重并发症,则建议避孕或尽早终止妊娠。②可以考虑使用小剂量糖皮质激素(泼尼松≤10mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等)、AZA[1.5~2.0mg/(kg.d)]、CsA[3~5mg/(kg.d),分2次给药]、他克莫司(2~3mg/d,分2次给药)等免疫抑制剂控制SSc疾病活动度,但应注意潜在的肾脏毒性,避免肾危象。③针对严重、多药无效的SSc患者,妊娠中、晚期可以使用CYC(~mg/m2,每月1次静脉滴注)控制病情,并考虑及时终止妊娠。④尽量减少糖皮质激素的使用,避免早产和高血压危象的发生。3、.RSA合并UCTD患者妊娠期免疫抑制剂的应用:UCTD指具有1种以上结缔组织病的症状或体征,伴1种以上自身抗体(如抗核抗体、抗UIRNP抗体、抗dsDNA抗体等)阳性,但不符合任何其他结缔组织病的诊断标准,病程至少在1年以上的自身免疫病(autoimmunediseases,AD)。UCTD育龄期女性多见,性别与发病有关,男女比例为1:6~1:4患者体内存在的自身抗体或细胞因子在妊娠期会影响胎盘功能,增加不良妊娠结局的发生率。Spinillo等项含个样本的队列研究显示,UCTD与对照组发生妊娠不良事件的比值比为2.81(95%C=1.29~6.18),差异有统计学意义。UCTD对妊娠和胎儿的影响明确,包括1次流产(39.00%)、2次以上流产(9.50%)、死产(3.23%)、子痫(11.29%)、胎儿发育迟缓(8.06%)、早产(3.23%)、先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮等与此同时,妊娠会增加UCTD转化为SLE、APS、SS、炎症性肌病、硬皮病等疾病的风险。UCTD患者在妊娠过程中可能出现严重并发症,如血小板进行性减少或血栓性血小板减少性紫癜、心肌炎、非特异性间质性肺病、心血管疾病、血管炎、心包填塞、肝损害等。因此,要重视RSA人群UCTD的筛查和诊断。RSA合并UCTD妊娠期常用的免疫抑制剂有:HCQ、糖皮质激素、AZA、CsA、他克莫司和IVIG等。对于UCTD合并RSA患者免疫抑制剂给药方案如下:①建议患者于计划妊娠前3~6个月服用HCQ(0.2~0.4g/d,分2次服用),有结缔组织病(connectivetissuedisease,CTD)转化倾向的UCTD患者则加用小剂量糖皮质激素(泼尼松≤10mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等),并在妊娠期持续使用,至少产后使用3个月。②若患者无法耐受HCQ或服用小剂量糖皮质激素和HCQ时出现疾病活动,可考虑使用AZA[1.5~2.0mg/(kgd)]、csa[35mg/(kgd),分2次给药]他克莫司(2~3mg/d,分2次给药)等。③妊娠期若疾病进展或发生免疫相关严重并发症时,可考虑静脉使用糖皮质激素[甲基泼尼松龙0.5~1.0mg/(kgd),静脉滴注]IVIG[mg/(kg.d),连续输注3~5d]和血浆置换等治疗。④妊娠期若疾病转化为CTD时,可按SLE、APS、RA及SSc等CTD合并妊娠处理。4、不明原因复发性流产(unexplainedrecurrentspontaneousabortion,URSA)患者妊娠期免疫抑制剂的应用虽然目前研究认为URSA的发生与母胎免疫耐受失衡有关,被认为是一种同种免疫病,但其发病机制尚不完全清楚,由于病因及发病机制不明,对URSA的治疗目前仍缺乏公认的有效的治疗手段。尚无足够的证据表明免疫治疗有效,比如丈夫或无关个体的淋巴细胞主动免疫治疗和ⅣVIG、CsA、糖皮质激素以及HCQ等治疗方法,仍然需要通过大样本、多中心RCT研究来证实上述方法的有效性,或探索其他治疗方法。对于URSA患者免疫抑制剂的应用:不推荐免疫抑制剂、免疫调节剂如糖皮质激素、HCQ、IVIG、CsA、淋巴细胞主动免疫治疗等作为URSA的常规治疗方案,除非在取得患者知情同意的情况下进行临床试验。5、免疫抑制剂不良反应的监测①服用各类免疫抑制剂时,需注意休息,重视个人卫生、注意洗手、食品和用水安全以及灭毒疫苗接种等措施,预防感染。②长期服用糖皮质激素,建议补充维生素D、钙片,根据情况加用保护胃黏膜的药物,同时应注意监测血压、血糖、体质量变化。③长期服用HCQ,应注意患者的视力、视野变化,可在服药前行基线眼科评估,排除眼底病变,在服药5年后每年行眼科评估。肥胖等高危患者应每年检查眼底。同时,注意监测患者肝肾功能等指标。④长期服用柳氮磺吡啶,建议补充叶酸,同时定期监测患者血常规、肝肾功能等指标。⑤长期服用硫唑嘌呤,可在服用前进行硫唑嘌呤代谢基因[硫嘌呤甲基转移酶(thiopurinemeth-yltransferase,TPMT)]检测,根据患者TPMT活性进一步调整硫唑嘌呤剂量,避免过度骨髓抑制。同时,需注意开始服药的4~8周每周监测患者血常规、肝功能等指标。监测患者血常规、肝肾功能等指标。⑥长期服用CsA、他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂,需注意监测血压、血糖、体质量变化,定期监测患者肝肾功能、电解质、钙磷镁代谢等指标。必要时检测血药浓度。⑦如患者有病毒性肝炎,尤其是乙型肝炎、丙型肝炎病史或病毒携带者,长期应用免疫抑制剂应密切监测病毒复制情况和肝功能变化,必要时进行抗病毒治疗,同时与消化科、感染科医师共同讨论制定抗病毒方案。⑧对于合并结核病或有结核病史者也应谨慎使用免疫抑制剂,如必须使用则需加强监测。复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识编写组，复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志，，40（7）：-.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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